2024, Vol. 30
头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是全球第五大常见癌症，近年来发病率不断上升，在2020年约有90万新发病例和50万人死亡[1]。大多数HNSCC在诊断时为局部晚期，局部晚期HNSCC的标准治疗是手术切除后进行放射治疗联合或不联合化学治疗，或行终末放射治疗及化学治疗，具体情况取决于肿瘤部位和分期[2]。尽管有最佳的局部治疗方案，仍有50%的患者复发，对预后有很大影响。有统计，局部晚期HNSCC的5年总生存率约为50%，而一旦疾病复发，1年总生存率约为15%，报道的中位生存期为10~14个月[3]。此外，复发性或转移性HNSCC不再适合接受局部手术或放射治疗，会导致大量的发病率，并严重影响生活质量[3]。近年来，一些临床研究评估了术前或放射治疗前诱导化学治疗的疗效，虽然其中一些研究报道的病理完全缓解率在10%~27%，并显示患者的总生存期有所改善，但未能证实新辅助化学治疗或诱导化学治疗使局部晚期HNSCC患者的生存获益[4-6]。
HNSCC的免疫治疗是一个快速发展的领域。2016年，抗程序性死亡受体-1(programmed death protein-1，PD-1)免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和帕普利珠单抗被批准应用于复发性或转移性HNSCC患者疾病进展或在使用含铂化学治疗药物之后。2019年，KEYNOTE-048发表研究结果，支持使用帕普利珠单抗联合或不联合化学治疗作为复发性或转移性HNSCC的一线治疗[7]。2023年美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南中，对于局部晚期HNSCC的治疗，帕普利珠单抗联合化学治疗在整个人群中作为Ⅰ类证据推荐，帕普利珠单抗单药治疗作为肿瘤免疫综合阳性评分(combined positive score，CPS)≥1人群的Ⅰ类证据推荐[8]。免疫治疗的出现为改进传统的新辅助治疗方案提供了新思路，抗PD-1/程序性死亡受体配体1(programmed cell death 1 ligand, PD-L1)在R/M HNSCC中的成功应用引发了人们对其新辅助剂使用的广泛兴趣。一些正在进行的针对HNSCC患者的新辅助免疫治疗(主要是抗PD-1/PD-L1或双重免疫治疗)的试验显示出了治疗的希望[9-10]。然而，新辅助的术前免疫治疗是否能促进抗肿瘤反应尚不清楚。因此，我们对现有已发表的数据进行荟萃分析，以评估抗PD-1/PD-L1新辅助免疫治疗对可手术切除的HNSCC的疗效，同时也评估其潜在的安全性，如免疫治疗相关的并发症及对治疗性手术时机的影响。
1 资料与方法 1.1 文献检索使用PICOS框架检索，利用PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of science等数据库，检索出HNSCC患者术前行新辅助免疫治疗的相关文献。要求正式发表的全文，不包括大会发言的论文，研究类型包括随机对照试验、队列研究、单臂研究等，语言为英语，发表时间为数据库建立至2023年11月，检索关键词：“HNSCC”、“squamous cell carcinomas of the head and neck”、“immune checkpoint inhibitors”、“resectable”、“PD-1/PD-L1”、“PD-1”、“PD-L1”、“neoadjuvant”，查找方法为主题词和自由词相结合。
1.2 纳入和排除标准纳入标准：①除病例报道外，所有研究类型均考虑纳入(如前瞻性或回顾性横断面队列研究和病例对照研究)；②所有研究对象为计划手术切除的HNSCC患者；③所有研究对象均于术前至少使用一种抗PD-1/PD-L1药物，联合或不联合其他辅助治疗手段；④至少包含一种主要结局指标，观察指标包含客观缓解率、病理完全缓解率、主要病理缓解率、总生存期、无进展生存期、手术延迟率和Grade≥3级的不良事件。
排除标准：①重复的研究；②研究数量＜10例；③包含其他非HNSCC肿瘤；④未报道所需要的结局指标或其数据不能单独提取的研究。
1.3 文章筛选和数据提取信息和数据由两位作者独立地从符合纳入标准的研究中提取。任何分歧都通过与第3位调查员的讨论得到解决。纳入研究的特点总结如下：第一作者姓名、发表年份、研究类型、干预措施、病例数、患者年龄、疾病类型及结局指标。
1.4 质量评估和偏倚风险评估偏倚风险评价采用JBI证据综合手册中Appendix 7.3 critical appraisal checklists for case series进行评价。两位审稿人分别独立对每个试验中的每个结果进行了偏倚风险的评估，分歧通过协商一致意见或提交给第3位审稿人协商一致解决。
1.5 数据分析数据合成和Meta分析采用RevMan 5.4。大多数研究都是单臂临床试验，故对原始率进行了弗里曼-图基双反正弦变换，效应量为优势比(OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)。异质性检验包括χ 2检验和I2定量进行分析，P < 0.05表示差异具有统计学意义。当I2＞50%时，采用随机效应模型计算出合并效应量和95%CI。否则，采用固定效应模型。对单用抗PD-1/PD-L1、双免疫检查点抑制剂、抗PD-1/PD-L1+放射治疗、抗PD-1/PD-L1+化学疗法及抗PD-1/PD-L1+基因靶向治疗5种不同治疗方案进一步行亚组分析，分析异质性来源并比较不同治疗方案的客观缓解率、病理学缓解率及不良反应发生率。
2 结果 2.1 文献检索结果最初检索得到358篇文献，通过浏览题目及作者信息，删除重复发表的36篇，阅读摘要剔除全文未正式发表的、非临床研究、会议论文及病例报道的215篇，剩余的107篇文献经全文阅读后，按照纳入标准及排除标准，最终纳入15篇符合要求的文献。筛选过程见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程 |
15篇英文文献，共496例患者纳入本Meta分析。所有患者均诊断为HNSCC，大多数分期为局部晚期，于手术切除前使用至少一种抗PD-1/PD-L1的新辅助治疗。纳入文献的基本特征见表 1。
| 纳入文献 | 研究类型 | 组别1 | 组别2 | 组别1 (例，女/男) | 组别2 (例，女/男) | 平均年龄(岁) | 诊断 | 疗效指标 | 安全性指标 |
| Uppaluri R，2020[9] | 单臂研究 | 帕普利珠单抗 | 36 | HNSCC(Ⅲ、ⅣB) | 客观缓解率、病理学缓解率 | 手术延迟、不良反应 | |||
| Schoenfeld JD，2020[10] | 对照研究 | 纳武利尤单抗 | 纳武利尤单抗+伊匹单抗 | 14(4/10) | 15(7/8) | 65 | HNSCC (T2~T4b/ N1~2M0) | 客观缓解率、1年总生存率、1年无进展生存率 | 手术延迟、不良反应 |
| Ferrarotto R，2020[11] | 对照研究 | 度伐利尤单抗 | 度伐利尤单抗+曲美木单抗 | 15(1/14) | 14(0/14) | ≥18 | HNSCC | 客观缓解率 | 手术延迟、不良反应 |
| Ferris RL，2021[12] | 单臂研究 | 纳武利尤单抗 | 52(14/38) | ≥18 | HNSCC(Ⅲ、Ⅳ) | 客观缓解率、主要病理缓解率、病理完全缓解率、无进展生存率 | 手术延迟、不良反应 | ||
| Knochelmann HM，2021[13] | 单臂研究 | 纳武利尤单抗 | 12(7/5) | 62 | HNSCC(Ⅱ~ⅣA) | 无进展生存率、客观缓解率 | 手术延迟、不良反应 | ||
| Vos JL，2021[14] | 对照研究 | 纳武利尤单抗 | 纳武利尤单抗+伊匹单抗 | 6(0/6) | 20(8/12) | 65 | HNSCC(T2~T4、N0~N3b、M0) | 客观缓解率、主要病理缓解率、病理完全缓解率、总生存率 | 手术延迟、不良反应 |
| Leidner R，2021[15] | 单臂研究 | 伊匹单抗+放射治疗 | 21(2/19) | 63 | HNSCC(Ⅰ~Ⅳb) | 客观缓解率、病理降期率 | 手术延迟、不良反应、术后并发症 | ||
| Shen P，2022[16] | 单臂研究 | 纳武利尤单抗+放射治疗 | 30(5/25) | 58 | 局部晚期-HNSCC | 客观缓解率、1年总生存率、1年无进展生存率 | 手术延迟、不良反应 | ||
| Huang X，2022[17] | 单臂研究 | 托瑞帕利单抗+吉西他滨+顺铂 | 23(2/21) | 56 | HNSCC(Ⅲ、ⅣB) | 客观缓解率 | 手术延迟、不良反应 | ||
| Zhang Z，2022[18] | 单臂研究 | 卡瑞利珠单抗+化学疗法 | 30(3/27) | 58 | HNSCC(Ⅲ、ⅣB) | 客观缓解率、1年总生存率、1年无进展生存率 | 不良反应，术后并发症 | ||
| Wise-Draper TM，2022[19] | 对照研究 | 帕普利珠单抗+放射治疗 | 帕普利珠单抗+放射治疗+化学疗法 | 42 | 50 | 59 | HNSCC (T3、T4) | 1年无进展生存率、1年总生存率、客观缓解率 | 不良反应 |
| Ju WT，2022[20] | 单臂研究 | 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 | 21 | 56 | 局部晚期HNSCC | 2年总生存率、复发率、主要病理缓解率 | 不良反应、手术并发症 | ||
| Hanna GJ，2022[21] | 单臂研究 | 纳武利尤单抗+利瑞鲁单抗 | 28 | 66 | HNSCC | 1年总生存率、1年无进展生存率 | 手术延迟、不良反应 | ||
| Luginbuhl AJ，2022[22] | 对照研究 | 纳武利尤单抗 | 纳武利尤单抗+他达那非 | 20 | 25 | 63 | HNSCC | 客观缓解率 | 手术延迟、不良反应 |
| Moutafi M, 2023[23] | 对照研究 | 度伐利尤单抗+奥拉帕尼 | 奥拉帕尼 | 12 | 10 | 61.5 | HNSCC | 客观缓解率 | 手术延迟、不良反应 |
| 注：HNSCC(头颈部鳞状细胞癌)。 | |||||||||
15篇文献中，9篇为单臂研究，均未提及是否连续纳入病例及该疾病的地理区域特征，9篇研究有中途退出者。偏倚风险评价结果见表 2。
| 纳入文献 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 纳入文献 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| Uppaluri R，2020[9] | Y | Y | Y | U | Y | Y | Y | Y | U | Y | Huang X，2022[17] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | |
| Schoenfeld JD，2020[10] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | Zhang Z，2022[18] | Y | Y | Y | U | Y | Y | Y | Y | U | Y | |
| Ferrarotto R，2020[11] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | Wise-Draper TM，2022[19] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | |
| Ferris RL，2021[12] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | Ju WT，2022[20] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | |
| Knochelmann HM，2021[13] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | Hanna GJ，2022[21] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | |
| Vos JL，2021[14] | Y | Y | Y | U | N | Y | Y | Y | U | Y | Luginbuhl AJ, 2022[22] | Y | Y | Y | U | Y | Y | Y | Y | U | Y | |
| Leidner R，2021[15] | Y | Y | Y | U | Y | Y | Y | Y | U | Y | Moutafi M，2023[23] | Y | Y | Y | U | Y | Y | Y | Y | U | Y | |
| Shen P，2022[16] | Y | Y | Y | U | Y | Y | Y | Y | U | Y | ||||||||||||
| 注：1：是否有明确的纳入病例系列的标准；2：对于病例系列中的所有参与者，是否以标准、可靠的方式测量了病情；3：是否使用了有效的方法来确定病例系列中所有参与者的病情；4：案例系列是否连续包含参与者；5:案例系列是否完全包括了参与者；6:研究参与者的人口统计数据是否有明确的报告；7：参与者的临床信息是否有明确的报告；8：是否报告了病例的结果或随访结果；9：是否有明确的就诊地点/诊所人口统计信息报告；10:统计分析合适吗；Y(yes); N(no); U(unclear)。 | ||||||||||||||||||||||
对15项研究的汇总分析，疾病客观缓解率Meta分析结果见图 2，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性(I2=79%, P < 0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者疾病客观缓解率为39%(95%CI：29%~54%)。
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| 图 2 疾病客观缓解率森林图 |
对15项研究的汇总分析，疾病病理学缓解率Meta分析结果见图 3，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性(I2=37%, P < 0.000 01)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，患者疾病病理学缓解率为55%(95%CI：48%~63%)。
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| 图 3 疾病病理学缓解率森林图 |
对6项研究的汇总分析，患者1年无进展生存率Meta分析结果见图 4，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性(I2=75%, P < 0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者1年无进展生存率为84%(95%CI: 75%~ 95%)。
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| 图 4 1年无进展生存率森林图 |
对3项研究的汇总分析，患者1年总体生存率Meta分析结果见图 5，异质性检验结果显示，各研究间异质性不显著(I2=30%, P=0.002)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，患者1年总体生存率为86%(95%CI: 78%~ 95%)。
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| 图 5 1年总体生存率森林图 |
对14项研究的汇总分析，患者发生与治疗相关的不良反应Meta分析结果见图 6，异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性(I2=79%, P＜0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，患者的3级及以上不良反应的发生率为20%(95%CI：13%~31%)。
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| 图 6 3级及以上不良反应的发生率森林图 |
12项研究报道了与治疗相关的手术延迟情况，仅有1项研究中出现1例患者因免疫治疗而延误原定手术时间。
2.6 病理缓解率分析发表偏倚及敏感性分析以病理学缓解率的OR值为横坐标，OR值的对数为纵坐标，作出漏斗图(图 7)。结果显示除一个点(Ferris RL, 2021)在漏斗图外，其余每个点的分布大致对称，因此考虑Ferris等[12]这项研究为产生异质性的主要原因。再依次单独删除1篇文献后再次进行分析，结果与原结果相比相差不大，表明纳入的文献存在的发表偏倚相对小，得出的结论较为稳定。
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| 注：PD-1(程序性死亡受体-1)；PD-L1(程序性死亡受体配体-1)。 图 7 疾病病理学缓解率漏斗图 |
针对单用抗PD-1/PD-L1、双免疫检查点抑制剂、抗PD-1/PD-L1+放射治疗、抗PD-1/PD-L1+化学疗法及抗PD-1/PD-L1+基因靶向治疗5种不同治疗方案的疗效及安全性进行Meta分析，结果如图 8~10。对客观缓解率亚组分析结果显示，产生异质性的主要来源为双免疫检查点抑制剂组和抗PD-1/PD-L1+化学疗法组，且比较5种治疗方案，抗PD-1/PD-L1+基因靶向治疗组的客观缓解率(13%，95%CI：5%~37%)最低，抗PD-1/PD-L1+化学疗法的客观缓解率(90%，95%CI：75%~107%)最高，另3组治疗方案间的客观缓解率差异无统计学意义(图 8)。对病理学缓解率和3级及以上不良反应的发生亚组分析结果显示，这5种不同治疗方案之间的病理学缓解率和安全性差异无统计学意义(图 9、10)。
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| 图 8 不同治疗方案的客观缓解率亚组分析森林图 |
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| 图 9 不同治疗方案的病理学缓解率亚组分析森林图 |
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| 图 10 不同治疗方案的3级及以上不良反应发生率亚组分析森林图 |
在HNSCC患者中，尽早使用免疫检查点抑制剂辅助治疗，有利有弊。有研究显示，早期行新辅助免疫治疗时，患者具有更强的肿瘤抗原性和更佳的免疫状态，有望通过尽早激活机体免疫系统来减少疾病的复发[24]。理论上，术前行新辅助免疫治疗有以下几个优点：①有希望缩小肿瘤，提高局部切除的机会；②肿瘤降期后可能减少其他辅助治疗；③通过重新激活免疫监测来控制微转移性疾病；④降低了肿瘤总体治疗方案的毒性。然而，有文献报道极个别患者由于毒性或高进展而延迟局部治疗[25]，此外新辅助免疫治疗目前尚缺乏预测性生物标志物。因此，对于可切除的HNSCC术前是否行新辅助免疫治疗，尚未有定论。
本文是抗PD-1/PD-L1作为新辅助治疗可切除HNSCC治疗策略的最新荟萃分析，共纳入15篇文献496例患者，分析了其影像学缓解率、病理学缓解率及安全性。结果显示，可切除头HNSCC术前行辅助抗PD-1/PD-L1治疗的客观缓解率为39%(95%CI：29%~54%)，原发部位病理学缓解率为55%(95%CI：48%~63%)，患者3级及以上不良反应的发生率为20%(95%CI：13%~31%)，496例患者中仅有1例出现与治疗相关的手术延迟。这表明，对于可切除HNSCC术前使用抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，不管是在肿瘤控制方面还是病理学缓解方面，患者都有获益，且似乎显示出更高的病理缓解率。患者耐受性良好，几乎没有手术延迟或因毒性而停止其他辅助治疗。亚组分析中，我们评估了单用抗PD-1/PD-L1、双免疫检查点抑制剂、抗PD-1/PD-L1+放射治疗、抗PD-1/PD-L1+化学疗法及抗PD-1/PD-L1+基因靶向药物5种不同治疗方案的疗效及安全性，结果显示，这5种不同治疗方案之间的病理学缓解率和安全性差异无统计学意义，抗PD-1/PD-L1+基因靶向治疗组的客观缓解率(13%)最低，抗PD-1/PD-L1+化学疗法的客观缓解率(90%)最高，另3组治疗方案间的客观缓解率差异无统计学意义。
与单药治疗相比，这些联合治疗是否具有协同效应或产生任何疗效仍在研究中。新辅助免疫治疗与化学治疗或放射治疗的联合治疗正在临床试验中进行评估。有假设认为，新辅助免疫治疗前的化学治疗可能会增加树突状细胞的抗原呈递，并增强对肿瘤的免疫激活，这可能会提高治疗效果[26-28]。然而，HNSCC患者术前使用新辅助化学治疗是有争议的。已有的研究表明，新辅助化学治疗几乎没有什么获益，病理完全缓解率为13%~27%[5, 29-33]。在Zhong等[29]的研究中，27%的患者使用新辅助化学治疗出现主要病理缓解，而新辅助化学治疗联合免疫治疗的病理学缓解率(67%)和客观缓解率(90%)更高。在安全性方面，本Meta分析中新辅助免疫治疗联合化学治疗的3~5级不良反应的平均发生率为17%，比新辅助化学治疗(37%)的耐受性更好，新辅助化学治疗的死亡率为3%[34]，而本文纳入的新辅助免疫治疗未发现死亡病例。这为新辅助治疗中免疫治疗的安全性提供了进一步的证据。Chen等[35]发表了一篇Meta分析，比较未经治疗的HNSCC的免疫治疗和免疫化学治疗的疗效，纳入24项研究共1 092例患者，其中282例(25.8%)报道了客观缓解率，平均客观缓解率为37%(95%CI：26%~49%)。免疫化学治疗可能比免疫治疗患者有更高的客观缓解率(ORR：61% vs 22%)，抗PD-1/PD-L1有良好的1年总生存率(84%)。在治疗相关的不良反应发生率方面，免疫治疗和免疫化学治疗之间无明显差异(32% vs 42%，亚组df P=0.60), 结论是HNSCC患者可从新辅助免疫化学治疗中获益更多。
尽管抗PD-1/PD-L1治疗HNSCC表现出不错的短期客观缓解率及病理学缓解率，但治疗效果有限，4年存活的患者不到30%[7]。因此，亟需了解免疫检查点抑制剂的耐药性机制和克服耐药。一些学者提出，除了单独使用一种抗PD-1/PD-L1药物外，同时使用两种免疫检查点抑制剂药物来治疗HNSCC。学者Ferris等[36]和Haddad等[37]进行了抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4联合应用于HNSCC患者的临床试验，并报道了结果。在EAGLE这项Ⅲ期研究中[36]，在铂类化学治疗失败的HNSCC患者中单独使用抗PD-1/PD-L1度伐利尤单抗或联合抗CTLA-4曲美木单抗，与化学治疗(西妥昔单抗、紫杉烷、甲氨蝶呤或福嘧啶)作比较，结果显示度伐利尤单抗单独使用或联合曲美木单抗使用均不满足总生存期获益的主要结果。度伐利尤单抗单药治疗组的反应持续时间和2年生存率得到改善，表明该药物对HNSCC有活性。通过SP263检测，程序性死亡配体-1表达没有影响任何阳性结果，但在高肿瘤突变负荷(≥16突变/Mb)患者中发现了小益处。在Checkmate-651试验中，抗PD-1/PD-L1纳武利尤单抗联合抗CTLA-4伊匹单抗与EXTREME方案进行了比较。这是一项大型临床试验，每组475例患者，与KEYNOTE-048方案相似，约80%的患者表达PD-L1。接受双重免疫检查点抑制剂的患者的总生存期为13.9个月，接受EXTREME治疗方案的患者为13.5个月，风险比为0.95，无统计学意义。在CPS评分≥20人群中，有一点获益的迹象，总生存期从14.6个月上升到17.6个月，风险比为0.78，但仍无统计学意义。该亚组人群的客观缓解率为34%，缓解持续时间为32.6个月，是Checkmate-651试验中表现最长的。虽然使用了相同的双免抑制剂，但CPS评分≥20人群有较高的客观缓解率和较长的反应持续时间，这一现象是有趣的，值得进一步探究[37]。其他针对抑制性检查点的药物也正在探索与抗PD-1/PD-L1药物联合使用，以帮助增强疗效。Mitchell等[38]将IDO抑制剂依帕卡多司他联合帕普利珠单抗，治疗包括HNSCC的晚期实体肿瘤。在Ⅰ期研究ECHO-202/KEYNOTE-037中，该组合的客观缓解率为55%，其中13%的完全应答者。纳入2例难治性HNSCC患者，1例获得部分缓解，另1例病情稳定。在本项目的Ⅱ期研究中，纳入的36例HNSCC患者客观缓解率为30.5%。
一些学者将抗PD-1/PD-L1和抗EGFR单克隆抗体联合应用于复发性或转移性HNSCC。Sacco等[39]的研究显示，西妥昔单抗联合帕普利珠单抗在先前未接受抗PD-1/PD-L1治疗或EGFR抑制剂治疗的患者中，客观缓解率为45%。Chung等[40]的研究显示纳武利尤单抗联合西妥昔单抗治疗的客观缓解率为22%，其中70%的患者先前接受过抗PD-1/PD-L1或EGFR抑制剂治疗。抗PD-1/PD-L1与靶向药物联合使用的安全性和疗效需要进一步评估。
本Meta分析存在几个局限性：①纳入的主要为Ⅰ、Ⅱ期研究，部分研究报道病例较少；②报道病例和纳入病例数有一定的出入，可能存在发表偏倚；③不同研究肿瘤原发部位不同、分期不同和免疫治疗的药物及剂量变化，会增加Meta分析的异质性和偏倚；④缺乏2年总生存率、5年总生存率等长期临床疗效的报道。
综上所述，新辅助抗PD-1/PD-L1治疗可切除HNSCC对部分患者是有效且安全的，并且在与放射治疗、化学治疗或靶向药物联合应用中，安全性良好，基本无手术延迟，这为HNSCC的新辅助治疗方案提供了新思路。目前，还需要更大样本、多中心的临床研究，以分析抗PD-1/PD-L1联合其他辅助治疗手段的有效性，以探索HNSCC患者新的更有前景的治疗策略。
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